ISCT国际细胞和基因治疗学会认为细胞和基因治疗领域正处于思考未来非试验性的细胞和基因扩大治疗的一个合适时机。

“非试验性准入”是指提供未经批准的干预措施，其主要目的是治疗患者，而不是在临床研究的背景下研究此类干预措施的安全性和有效性。

在美国，患者对通过“扩展途径”获得基于细胞和基因治疗越来越感兴趣。

这是美国最常用的同时也是在美国食品药品监督管理局(FDA)法规下合法可用获取未批准产品的途径。

FDA在2021财年收到了417份生物制品扩大准入申请，高于10年前2011年的100份申请。这种对扩大获取途径的日益增长的兴趣可能反映了大众对基于细胞和基因干预方法的巨大希望。

新冠病毒疫情也推进了医药产品扩大获取途径的发展。在新冠治疗上用生物制品如恢复期血浆和抗体制品(在FDA发布紧急使用授权之前)以及基于细胞的干预措施治疗，都属于医学扩大应用的范畴 。

除了患者对非试验性治疗的兴趣增加，监管环境也在不断变化。

2018年,《联邦尝试权法》在美国为非试验性准入开辟了一条新的途径，在产品上市批准之前，可以不需要FDA的授权。

不过传统医药产品开发商很少公开表示有兴趣通过“尝试权”途径提供研究产品，而细胞和基因治疗开发商对此路径是有兴趣的。

在美国，多个州也通过了“尝试权”法律，专门关注基于细胞和基因的干预措施。

例如，2017年通过的一项德克萨斯州法律寻求增加获得“研究干细胞治疗”的机会，2022年4月，亚利桑那州颁布了一项“尝试2.0权利”法案，旨在增加获得“个性化治疗”的机会。

FDA也在探索“中间”上市途径的可能性——为某些细胞干预提供比完全生物制品许可申请更大的灵活性。虽然关于这种中间途径可能采取什么形式尚不清楚，但FDA官员最近的发言表明，部分基于细胞的产品的监管肯定会发生变化。（参见：最新 | 美国FDA细胞管理政策即将迎来大变化，中国会跟随吗？）

在这种不断变化的监管环境中，商业环境也在不断变化。例如，美国和许多其他国家一样，很多诊所声称有用于各种适应症的干细胞疗法，其中一些诊所在其营销陈述中使用扩大准入和“尝试权”的说辞。

新的商业模式也在出现，如NGO组织宣传自己能协助“尝试权”请求或从扩大的获取计划中收集真实世界的证据。

在这种背景下，2022年，国际细胞和基因治疗学会(ISCT)成立了一个扩大准入工作组。该工作组由具有科学、监管和伦理专业知识的成员组成，旨在确定在细胞和基因治疗领域使用和可能滥用扩大准入途径中出现的实际、伦理和监管问题。

尽管在维持临床试验的同时，如何为未经批准的干预措施提供适当、有限的非试验途径的问题并不是美国独有的，但工作组当前把美国作为研究基点。

ISCT成员也探讨了欧盟内部先进治疗药物医院豁免的相关主题（参见：CAR-T上市不只有药品一条路！“医院豁免”通道更有助于快速和个性化的应用）。

工作组计划在其工作过程中监测与非试验性准入相关的国际发展。

该工作组将研究如何最大限度地利用扩大准入带来的机会，并将风险降至最低，并为细胞和基因治疗利益相关者提供更多资源，以帮助确保扩大准入的使用符合患者以及细胞和基因治疗行业的利益。

在这份初步的简短报告中，工作组通过分析扩大准入的历史并确定三个问题示例，为其未来的活动奠定了基础。工作组预计随着扩大准入用于基于研究细胞和基因的干预措施的增加和发展，这些问题都将会出现。

扩展的访问路径

在美国，开发商可以通过两种主要途径向患者提供未批准产品的非试验性使用途径：相对较新的“试用权”途径和长期以来的扩大使用途径。

至少在最初，ISCT的工作组专注于将扩大准入用于基于细胞和基因的干预措施，因为这是更常用的途径，也因为许多生物伦理学家和患者团体普遍认为，与“尝试权”途径相比，扩大准入为患者提供了更大的保护和益处，而不会显著延迟准入。

扩大准入是指根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第360bbb节和FDA法规提供的非试验性准入。本节要求FDA授权开发商销售其未经批准的用于治疗目的的产品。根据将获得服务的患者群体的规模，有三类扩展服务：(1)在紧急和非紧急情况下，针对一个或几个患者的个人患者计划；(2)中等规模的方案；以及(3)可用于大量患者的治疗方案。

对于所有三个类别，当患者患有严重或直接威胁生命的疾病时，FDA将授权扩大准入的产品分销，潜在利益证明潜在风险是合理的，并且扩大准入不会干扰临床试验。某些安全措施必须到位，包括机构审查委员会授权进入(除了FDA的授权)，获得患者的知情同意并保留记录。此外，还有针对每一类扩大准入的额外标准和保障措施。

FDA批准了绝大多数它收到的扩大准入申请。这些请求中的大多数是针对单个患者计划的。例如，在2021财年，FDA生物制品评估和研究中心(CBER)批准了收到的417份申请中的411份(约99%) 。

在这417项请求中，408项(大约98%)是患者个人的请求。在ISCT的2022年年会上，FDA展示了由CBER组织和高级治疗办公室监管的产品的数据，与CBER的总体数据一致，FDA批准了2021年组织和高级治疗办公室产品的99%的扩大准入请求。尽管不时有人提出对机构延误的担忧，但该机构对提交给药物评估和研究中心的扩大准入申请进行了研究，发现扩大准入的决定通常在几天内做出——或在紧急申请的情况下在几小时内做出。

此外，FDA法规限制了申办者对通过扩大准入提供的研究产品的收费。

对于个体患者计划，主办方可能只收取提供药物的直接费用。直接成本包括与生产扩大用药计划所需药品数量的原材料相关的成本。对于中等规模的患者群体和治疗项目，主办方可能还会收取与扩大准入项目相关的监测和管理费用。虽然申办者必须提交他们的成本文件，以获得FDA对研究产品收费的授权，但FDA在评估这些文件时可能会面临资源和专业知识的挑战。此外，似乎很少有关于赞助商向患者收费的理由以及FDA如何评估这些理由的公开信息。

最后，需要注意的是，FDA没有法定权力保证任何患者都能获得所需的研究产品。FDA对扩展访问计划的授权允许开发商为这种访问分发其产品，但是FDA不能强迫开发商具体地向任何个体患者提供扩展治疗。这意味着开发商是决定准入的重要把关人，这一事实在政策讨论中经常被忽视，有时误导性地将FDA框定为阻碍研究产品的准入。

扩大准入的理由

如果仅仅从定义看，获得未经证实的产品对患者并无益处，可能会对患者造成身体和经济伤害的风险，如果患者及其亲人花费大量精力获得不能改善临床结果的研究产品，还可能导致机会成本的付出。

但实际上，患者长期以来一直对获得临床试验之外提供的未经批准的产品感兴趣，政府也长期以来一直对此持开放态度。

一直以来，FDA并不完全反对非试验性准入。自从1962年FDA的现代药物批准机构成立以来，该机构使用了各种非正式的程序来允许这种进入。20世纪70年代，FDA和美国国立卫生研究院建立了“C组”计划，为某些癌症患者提供非试验性治疗。FDA随后在1986年为HIV患者建立了一个类似的项目。

这些例子表明，社会认识到，除了临床试验外，获取研究产品的一些有限机制可能是必要的，以平衡患者对获取此类产品的兴趣和开发关于安全性和有效性的严格信息的需要。扩大准入是FDA开发的一种机制，用于在保护临床试验的同时提供此类准入，该机构于1987年首次正式建立非试验准入法规。

然而，即便在1987年建立非试验性治疗获取的法规，也不可避免地带来关于如何适当地允许获取研究产品的争论。患者、患者权益组织和政治组织一直在推动非试验性准入的变革，FDA也一直在完善其扩大准入的方法。例如，在21世纪初，患者权益团体Abigail Alliance对FDA提起诉讼，声称患者有获得研究药物的宪法权利。根据欧洲人权法院的裁决，美国联邦上诉法院驳回了这一主张。

然而，在该案之后，美国食品和药物管理局在2009年更新了其扩大准入条例，以澄清其政策并解决各种问题。

自那时以来，该机构一直在继续努力改善扩大获取程序以及医生和患者对这些程序的体验，包括通过发布指导文件来澄清机构的立场，最大限度地减少个人患者请求所需的文书工作，创建一个名为Project Facilitate的试点项目，以帮助医疗保健专业人员提出肿瘤适应症的扩大获取请求，并将扩大获取确定为该机构神经退行性疾病行动计划的一个优先事项。

在某些情况下，扩大准入似乎是一个有用的机制。通过扩大准入，患者接受了后来被批准为对其病情安全有效的研究干预措施的治疗——在FDA和机构审查委员会的监督下提供了各种保护——如在批准前启动的yescata(Kite Pharma，Santa Monica，ca，USA)(axicabtagene cilo lucel)的扩大准入计划和Gleevec (Novartis，Basel，Switzerland)(伊马替尼)的全球扩大准入计划，其中患者经历了与支持药物批准的临床试验中的患者相似的结果。

许多较大的扩大准入项目只有在得到FDA批准所需的安全性和有效性证据的临床试验完成或接近完成后才开始。

扩大准入计划还允许患者在不符合放行标准的情况下保留对已批准产品的准入，如对已批准的lisocabtagene maraleucel产品Breyanzi(美国纽约州纽约市百时美施贵宝公司)的扩大准入计划。

这类似于美国食品和药物管理局如何利用扩大准入计划来解决传统药物短缺，包括那些由生产实践问题引起的短缺。此外，一些生物伦理学家认为，对于为罕见疾病患者开发干预措施的基因治疗公司来说，扩大获取途径不仅是一种有价值的机制，而且这种开发商有道德义务至少仔细考虑这种机制。

新出现的扩大准入问题

尽管扩大基于研究细胞和基因的干预措施对患者来说可能是合适的(并可能对开发者有重要的好处)，但它也可能带来困难的监管、伦理和实践问题。事实上，关于患者何时以及在何种情况下获得未经证实的干预措施是合适的持续激烈辩论强调了找到正确的方法是多么困难。在这里，我们提供了三个监管、伦理和实践问题的例子，虽然不一定是细胞和基因治疗领域独有的，但对该领域的发展特别相关。

非试验性获取未经批准的细胞和基因治疗产品的一个基本问题是，促进早期获取和支持通过临床试验持续产生安全性和有效性证据之间不可避免的紧张关系。

这个挑战对于细胞和基因治疗领域来说既不是新的也不是特殊的。虽然加速或有条件的批准和非试验性获得未经批准的产品是非常不同的监管途径，但前者出现的问题可能会影响后者的适当管理。

如前所述，允许有条件地批准有前途的治疗方法，包括细胞和基因疗法，可能会将资源和患者从更明确的临床试验中分流出来，让患者获得新的产品，但没有清楚地了解风险效益比。

此外，FDA通过加速审批批准的药物经常缺乏临床获益的证据，因为后续的确认性试验没有进行或被延迟。

对基于细胞和基因的新型研究干预措施的非试验性使用也可能出现类似的问题，特别是如果在临床试验完成之前广泛采用了中等规模或大型项目。当患者人数较少，招募足够数量的研究参与者进行充分有力的临床研究具有挑战性，并且没有既定的循证治疗模式时，这一问题在罕见情况下可能尤为突出。

在人口较少的国家，非试验准入项目可能会出现类似的问题，在这些国家，如果准入在试验之外广泛可用，即使是针对普通疾病的临床试验也可能面临招募挑战。在这种情况下，患者对获得研究产品治疗用途的兴趣可能会严重干扰临床试验的招募。

随着再生医学领域的成熟，越来越多的细胞和基因治疗产品进入临床试验，该领域解决这些问题并探索平衡患者利益和强大证据生成的选项至关重要。

例如，扩大临床试验的资格标准，正如癌症药物临床试验所建议的那样，可以缓解非试用访问的需要。尽管非试验性准入主要集中于研究产品的治疗用途，但尽可能收集可靠的临床结果真实数据的选择值得考虑。这可能需要激励和机制来协调治疗医生、产品开发商和监管机构的努力，包括开发适当管理的患者登记册，以及护栏，以确保这些数据得到明智的使用，其收集和使用不会取代精心设计和精心进行的临床试验。

对于细胞和基因治疗领域来说，另一个重要的问题是确保开发者能够提供对未经批准的产品的适当的非试验性治疗，而不允许这种治疗被用作商业化的手段。

如前所述，FDA法规通常只允许申办者收回与通过扩大准入提供的研究产品相关的有限成本。尽管如此，出于各种原因，扩大准入可能会为那些没有足够令人信服的安全性和有效性数据的公司提供商业机会，以获得其研究产品的上市前授权。

尽管FDA法规限制了研究产品的收费，但该法规并未明确涵盖扩大使用范围的患者可能需要的额外医疗服务收费。例如，扩展治疗的患者可能要为护理、仪器和设备使用、临床程序和与药房相关的活动付费。此外，尽管FDA法规禁止宣传研究产品安全有效，关于何时从真正的科学交流跨越到产品推广，有相当多的争论。这一监管模糊的领域可能会为扩大准入计划和产品的公众陈述打开大门，这可能会对FDA采取行动构成挑战，但似乎有些促进作用。

因此，有理由认为，申办者可以提供研究产品的使用权，做出陈述，在产生获得这种产品的实质性需求方面发挥作用，然后收取患者可能需要自掏腰包支付的可观费用，因为公共和私人保险公司可能不支付与未经批准的干预措施相关的护理。

有报告表明，通过扩大获取途径获得基于研究细胞的产品时，患者被收取此类费用的情况可能已经存在。此外，据报道，至少有一家美国上市公司似乎计划大规模开发这种商业模式，建立一个输液诊所链，据信这将扩大基于研究细胞的干预措施的使用范围，有兴趣为他们的自闭症孩子提供脐带血产品的父母构成了该行业的一个潜在客户类别。

虽然在某些情况下，以这种方式使用扩大的获取途径可能是合适的，但这种商业模式也提出了重要的问题，即夸张、希望、不切实际的期望和彻底的绝望是否会导致患者及其亲人被企业利用，这些企业尚未彻底证明其基于细胞的干预措施对特定适应症是安全有效的。这种令人担忧的情况的可能性引发了关于细胞和基因治疗领域如何防止这种负面结果的问题。

对细胞和基因治疗领域至关重要的问题的第三个例子是如何公平地扩大对研究产品的获取。

美国的医疗保健系统在获得医疗服务和获得医疗服务的结果方面存在着巨大的差异。

通过扩大获取途径获取未经证实的产品(根据定义，这些产品对患者没有益处)不应被理解为等同于获取经证实的疗法。

与此同时，扩大准入或其他非试验性准入途径的使用可能会加剧美国和其他地方现有的社会和经济差距或对这种差距的看法。有限的数据(来自单个公司的经验)表明，高收入国家的患者提出的对未批准产品的非试验性准入请求不成比例。甚至在一个国家内，社会经济地位较高的患者(或未成年患者的父母)也可能更了解获取途径的选择，或更有可能要求并成功获得研究产品的非试验性获取途径，或两者兼而有之。

即使美国食品和药物管理局对通过扩大准入提供的研究产品的收费有限制，即使开发商只收取直接费用(而不收取任何医疗服务费用)，患者也可能因干预本身以及旅行或长期缺勤而产生大量费用。

医疗众筹(在诸如www.gofundme.com和脸书)是近年来出现的一种筹集资金的策略，目的是通过扩大获取途径来获取研究产品，并支付与在临床试验中获取这些产品相关的未报销费用，然而，研究发现，如果医疗众筹活动由那些已经有良好关系的人领导或代表他们进行，能够精心制作令人信服的个人故事，并能够产生有利的新闻媒体报道和相应的公众支持，则更有可能取得成功。因此，众筹的做法最终无助于解决问题，反而可能进一步加剧现有的差距。

除了关于扩大准入计划内公平准入的问题之外，开发商关于是否创建扩大准入计划的决定可能涉及公平考虑。

因为产品开发商必须同意提供研究产品，他们是任何扩大准入申请的关键合作伙伴。

当考虑扩大准入计划时，他们必须平衡多种考虑因素，包括成本(即使开发商选择向患者收费，其中一些也可能无法完全收回)、研究产品的可用供应、生产能力以及在非试验基础上提供研究产品的准入是否会对他们正在进行或打算进行的临床试验产生不利影响。他们还必须权衡与其决策相关的潜在积极和消极的公共关系因素。一方面，公司可能从研究产品的实际或感知的利益中受益。另一方面，尽管扩大准入方面的不利事件很少会产生任何监管影响，公司的公众形象也可能因这种损害引起的负面宣传而受到重大损害。一些公司已经成为高度可见的公众运动的主题，在这些运动中，患者或倡导团体向它们施压，要求它们提供研究产品。

所有这些因素可能会影响公司对扩大准入计划的判断，总的来说，是有益于患者还是带来太多风险，并可能导致产品开发和可能的监管批准的延迟。对于可能专注于开发单一新产品的小型生物技术公司来说，解决这些问题可能特别具有挑战性，而大型制药公司则拥有更大的产品组合、更多的资金储备和人员，以及公共关系官员来处理公共活动和其他宣传工作。

未来的工作

在某些情况下，非试验性获取未经批准的产品有可能成为重病和绝症患者获得基于研究细胞和基因的干预措施的适当途径。

对于患有罕见疾病且很少有机会参与临床研究的患者来说，扩大研究产品的使用范围尤为重要。

我们的工作组希望为确保在适当的情况下以公平的方式扩大准入机会的努力作出贡献。

然而，我们也认识到，特别是在不断变化的监管和商业环境中，关于非试验性获取未经批准的基于细胞和基因的干预措施的发展，如扩大获取可能用于商业活动的方式，值得认真考虑。

以美国的扩大准入为起点，我们计划与细胞和基因治疗领域的其他参与者合作，制定体现可及性和公平价值的指南，同时最大限度地降低扩大准入的有问题使用的风险（会破坏临床研究或可能导致未经证实的干预措施的商业化以及对患者及其亲人的可能伤害）。

来源：细胞plus